1970年代までは，一般的にアルコールを摂取していない場合，脂肪肝は肝硬変まで進展しないとの考えが広く受け入れられていました¹⁾． 1980年Mayo ClinicのLudwigらが，非飲酒者で脂肪肝炎として線維化が進展している20例を報告し「非アルコール性脂肪肝炎（nonalcoholic hepatitis: NASH）」の疾患概念を提唱しました^2）. 1986年にSchaffnerらが，病態進展にアルコールが関与しない脂肪肝を総称として「非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）」とする概念を提唱しました^3）． NAFLDの概念の確立によって，食生活の変化や運動量の低下などの生活習慣が肝硬変や肝細胞癌のリスクとなることが明確となりました．

　しかし，NASHおよびNAFLDという病名には未解決の課題が議論されてきました．まずNAFLD病態の中核を成す代謝機能異常を「非アルコール」という表現では定義できない点です．次にNAFLDの定義が，他の肝疾患の否定を必須とするため，ウイルス性肝炎合併症例やウイルス性肝炎治療後の脂肪肝に，NAFLDの病名をつけることが困難でした．さらに「非アルコール性」を定義する飲酒量については，中等量の飲酒者（男性エタノール換算30～60g/日，女性20～50g/日相当）の場合にはNAFLDともアルコール関連肝障害とも診断をつけられませんでした．すなわち, NAFLDの疾患概念では分類や診断が困難な症例が増えてきた現状があります．また近年，alcoholicが「アルコール依存」を，fattyが肥満体型を揶揄するスティグマに相当するという概念から，欧州肝臓学会（EASL），米国肝臓学会（AASLD），中南米肝臓学会（ALEH）が主導し，NAFLDの名称と定義の是正が検討されました^3）．脂肪性肝疾患を包括してSteatotic liver disease (SLD)とし，心代謝性危険因子の有無，アルコール飲酒を含む脂肪性肝疾患を起こしうる成因に応じて系統だって分類されることとなりました(図1)^4）．

1. Hilden M, Juhl E, Thomsen AC, et al. Fatty liver persisting for up to 33 years. A follow-up of the inversen-roholm liver biopsy material. Acta Med Scand 1973;194:485-489.
2. Ludwig J, Viggiano TR, McGill DB, et al. Nonalcoholic steatohepatitis: Mayo Clinic experiences with a hitherto unnamed disease. Mayo Clin Proc 1980;55:434-438.
3. Schaffner F, Thaler H. Nonalcoholic fatty liver disease. Prog Liver Dis. 1986;8:283-98.
4. Rinella ME, Lazarus JV, Ratziu V, et al. A multisociety Delphi consensus statement on new fatty liver disease nomenclature. J Hepatol . 2023;79(6):1542-1556.

MASLD診療において，臨床現場では肝生検を施行すべき症例の選定，施行するタイミングの検討が必要です．近年，肝生検に代わる非侵襲的な診断方法（NIT: noninvasive test）として，エラストグラフィによる肝硬度測定が活用されています．Vibration-controlled transient elastography（VCTE: フィブロスキャンR）は代表的な超音波エラストグラフィですが，その非侵襲性からMASHを対象とする薬物開発にも利用されており，縦断研究でも肝疾患関連イベントの発症予想への有用性が報告されています．2024年に発表された欧州肝臓学会（EASL），欧州糖尿病学会（EASD），欧州肥満学会（EASO）共同の代謝機能障害関連脂肪性肝疾患MASLD診療ガイドラインでは（図2左）, 特に2型糖尿病，肥満に加え1つ以上の心代謝リスク因子の存在，肝逸脱酵素が持続的に高値症例に対しては，FIB-4 indexとフィブロスキャン（もしくはMRエラストグラフィ，Shear wave elastography, ELFスコアなどの代用検査）を段階的に組み合わることが推奨されています^5）．また2023年に米国肝臓学会（AASLD）から発表されたプラクティスガイダンスでは，プライマリケア医の視点から，線維化が進展したMASLD症例をどのように絞り込み，消化器/肝臓専門医に紹介するかの具体的なアルゴリズムが提唱されました（図2右）⁶⁾ ．「肝臓専門医へ紹介」に該当する患者様がいらっしゃいましたら, ご紹介いただけましたら幸いです.

5. EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines on the management of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD). J Hepatol. 2024 Sep;81(3):492-542. 
6. Rinella ME, Neuschwander-Tetri BA, Siddiqui MS, et al. AASLD Practice Guidance on the clinical assessment and management of nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2023;77(5):1797-1835. 

　MASLD発症，病態進展には多くの代謝経路が関与しており，治療としては，体重減少（7～10％の減少）が最も有効な戦略として推奨されています．欧州肝臓学会（EASL），欧州糖尿病学会（EASD），欧州肥満学会（EASO）共同の代謝機能障害関連脂肪性肝疾患MASLD診療ガイドラインでは，食事療法として地中海食が推奨され，砂糖や飽和脂肪を多く含む超加工食品の摂取制限，砂糖入り飲料を避けることが推奨されています. 運動療法は，中強度の運動は150分/週以上，または強度の運動は75分/週以上行うことが推奨されています^7）．薬物療法は，合併する代謝機能異常に応じて調整されるとされ，糖尿病を合併している場合にはGLP-1受容体作動薬，GLP-1/GIP（チルゼパチド），SGLT2阻害薬，メトホルミン（糸球体濾過率が30 ml/分/1.73m²以上），非代償性肝硬変の場合インスリン治療が推奨されています．脂質異常症を合併している場合にはスタチンが推奨されています^7）．AASLDのガイドラインではMASLDが代謝性疾患や心血管疾患，腎疾患など多岐にわたる合併症を有する可能性があるため，多分野領域や多職種との連携(Multidisciplinary approach)が強調されています^8）． 現在世界中でMASH新規治療薬の開発競争が行われています（図3）.

7. EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines on the management of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD). J Hepatol. 2024 Sep;81(3):492-542. 
8. Rinella ME, Neuschwander-Tetri BA, Siddiqui MS, et al. AASLD Practice Guidance on the clinical assessment and management of nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2023;77(5):1797-1835. 

医療関係者の皆様へ

当教室では、肝細胞癌および転移性肝癌に対して、最新の技術と豊富な経験を活かした治療を提供しています。患者さんの状態に応じた最適な治療法をご提案し、他院で治療が困難とされた症例にも積極的に取り組んでいます。

ラジオ波焼灼療法（RFA）/マイクロ波焼灼療法（MWA）

肝動脈化学塞栓療法（TACE）

全身薬物療法

全身薬物療法では、免疫チェックポイント阻害薬や分子標的治療薬を用いて治療を行っています。

近年では、免疫チェックポイント阻害薬が肝がん治療の第一選択薬となっております。また、患者さんの状態によっては、分子標的治療薬を選択することもあります。患者さんの状態に応じて最適な治療薬を選択いたします。

近年、患者さんの状態やがんのステージに応じて、RFA/MWA、TACE、全身薬物療法を組み合わせた集学的治療が増えています。当院では、最新のエビデンスに基づき、患者さん一人ひとりに最適な治療計画をご提案しています。

また、他院で治療が難しいと判断された症例にも積極的に対応しています。患者さんをご紹介いただければ、安心して治療をお任せいただけるよう尽力いたします。

急性の経過で肝障害や凝固障害、黄疸をきたすことがあります。原因として、ウィルス性（A～E型肝炎、Epstein-Barr virus、サイトメガロウィルス、ヘルペスウィルスなど）やアルコール性、自己免疫性、薬剤性など様々な原因が挙げられます。
各肝炎に関しては、慢性肝炎のところに記載しているため、参照してください。
（可能ならリンクを飛ばせるようにしてください。）
原因検索として血液検査だけでなく、必要に応じて経皮的肝生検や頚静脈的肝生検を実施しています。
＊経頚静脈的肝生検（Transjugular liver biopsy）
通常の肝生検は、みぎ肋間より穿刺しますが、腹水や凝固障害を有する症例では施行できません。そのため、みぎ内頚静脈より穿刺し、肝組織を採取する方法です。

治療は、基本的には安静・補充療法を行います。当院は、神奈川県で唯一の生体肝移植を実施している病院であり、必要に応じて消化器外科とも連携を行っています。

検診で肝機能障害を指摘されていませんか？ 第59回日本肝臓学会総会で行われた奈良宣言2023では、慢性肝臓病を防ぐために、ALT>30でかかりつけ医を受診するよう提案されています。

奈良宣言特設サイト

慢性肝炎とは、半年以上肝機能障害が続くことを指します。進行を防ぐために頑張ることのできる時間があるため、かかりつけ医との相談が大事になります。

自己免疫性の肝炎

自己免疫性の肝炎には、原発性胆汁性胆管炎（PBC, Primary biliary cholangitis,指定難病93）、原発性硬化性胆管炎（PSC, primary sclerosing cholangitis、指定難病94）、自己免疫性肝炎（AIH, Autuimmune Hepatitis, 指定難病95）が知られています。
この3つの病気は重複することもあります。いずれも指定難病とされており中等症以上の方は助成金を得ることができます。
下記に、それぞれの特徴を記載しました。

上記以外にも、MASLD（リンク飛ばせるようにしてください）やアルコール性肝炎、MetALD、ヘモクロマトーシス、Wilson病、バッドキアリ症候群などさまざまな病気があります。

肝硬変症

ながらく慢性肝炎を患うと、やがて肝硬変に至ります。肝硬変に至ると、低栄養（サルコペニア）や肝性脳症、黄疸、凝固能の低下、胸水貯留、食道・胃静脈瘤などの側副血行路の発達、肝腎症候群、肝肺症候群などさまざまな合併症を生じるようになります。肝硬変症の方で、肝性脳症や腹水貯留を認め、一定の概要を満たすChild-Pugh分類B以上の方およびChild-Pugh分類Cの方は、身体障害者手帳の交付対象となることもあります。また、65歳以下の方であれば、肝移植の適応となることもあり、かかりつけ医と相談してください。

身体障害者手帳を申請する方へ　横浜市

肝臓グループでは、日本国内のみならず、世界各国の研究機関と連携し、多施設共同研究を実施することで、グローバルな研究活動を推進しています。主に代謝機能障害関連脂肪性肝疾患 (MASLD)や肝臓癌を対象とし、有効な治療法や有益な検査方法の新規開発に取り組んでおります．また、肝疾患の評価のために、MRエラストグラフィや超音波エラストグラフィを用いた先進的な診断技術の開発に加え，企業と共同研究で新規バイオマーカーの開発を進めております．さらに、経頸静脈的肝生検や腹腔-静脈シャントなど、特殊手技の有効性を検証する研究も実施しております。

横浜市立大学肝胆膵消化器病学におけるNAFLD（MASLD）研究の歴史

2024

MASLD日本語名制定メンバー

アジア太平洋肝臓学会（APASL)のガイドライン作成委員

グローバルで2型糖尿病合併NAFLDの予後を解明．Lancet GH誌．

グローバル：チルゼパチドの治療効果（第2相臨床試験）
NEJM誌

グローバル：MASLDの予後推測にAgileスコアの有用性．JAMA誌．

2022/2023

ヨーロッパ最大LITMUS参加

グローバルで非侵襲的診断方法と予後の解明．Lancet GH誌．

グローバルで2型糖尿病合併NAFLDの予後を解明．Lancet GH誌．

2020

診療ガイドライン作成委員（消化器病学会・肝臓学会）

ルビプロストンを用いた新規治療薬を開発．Lancet GH誌

2019

アジア共同研究グループ創設．Gut and Obesity in Asis （GO Asia）

2016

NAFLD診断にMRエラスグラフィの有用性を確立．Gastroenterology誌．

米国初：NAFLD診断に超音波エラスグラフィ（2D-SWE）有用性を報告．
CGH誌

2014

日本消化器病学会診療ガイドラインの作成員

2012

肥満，脂肪肝炎発症のメカニズムを解明．Cell Metabolism誌．

2010

国内共同研究グループJSG-NAFLD設立

世界初：NAFLD診断に超音波エラスグラフィ（ARFI）有用性を報告．Radiology誌．

日本初：NAFLDの発症にPNPLA3遺伝子が関与している．BMC Med Genet誌．

2007

世界初：NAFLD診断に超音波エラスグラフィ（FibroScanR）の有用性を報告．Gut誌

2003

日本初の「脂肪肝」専門外来を開設

• 250本を超える英文論文業績
• 日本をはじめアジアの国際的ガイドラインの作成委員
• MASLDの国際的病名決定の際に日本代表
• MASLDの日本語名決定委員
• 新薬開発のグローバル試験を多数施行中
• 「イヤーノート」「病気が見える」など正書を監修

特定臨床研究

• 水溶性食物繊維の非アルコール性脂肪性肝疾患（nonalcoholic fatty liver disease: NAFLD）患者の肝臓脂肪化，肝機能への影響に対する予備調査の用量設定単施設介入研究（pilot study）
• 非アルコール性脂肪性肝疾患患者のadvanced fibrosis診断における、超音波エラストグラフィ短期2回施行の有用性の検討
• 潜在性肝性脳症患者に対するLinaclotide投与によるTrail-Making Test-A改善効果single-arm phaseⅡ”
• 脂質異常症を合併するNASHに対するコレスチミド/エロビキシバット併用における有効性と安全性をコレスチミド/プラセボ併用と比較する多施設共同二重盲検無作為化比較試験(NECST試験)
• NAFLD/NASH合併2型糖尿病患者に対するルセオグリフロジンのシタグリプチンを対照とした長期比較試験-多施設共同、無作為化、オープン試験-
• 慢性便秘症状の改善に対するBifidobacterium bifidum G9-1の作用機序の検討
• 高TG血症合併NAFLDに対するペマフィブラート、フェノフィブラートの無作為化比較試験－多施設共同、オープン試験－

人を対象とする生命科学・医学系研究

• 大腸憩室症患者および非憩室症者の背景データと腸内環境の関連性を調査する前向きサンプリング、多施設共同研究
• 非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）患者のコレステロール摂取量についての調査研究
• 非アルコール性脂肪性肝疾患の病態把握におけるアミノ酸測定意義に関する横断的研究
• 非アルコール性脂肪性肝疾患患者における予後,肝線維化リスクに関する多施設共同後ろ向き観察研究
• 非アルコール脂肪性肝疾患を対象とした肝画像データのAI応用に関する観察研究
• 肝硬度測定を施行された脂肪肝患者の予後に関するレジストリ研究 (AVENGERS)
• Fontan関連肝疾患における、予後と肝線維化リスクに関する後ろ向き観察研究
• メタボリック症候群とそのリスク遺伝子多型が脂肪性肝疾患の病態に及ぼす影響
• Metabolic dysfunction associated steatotic liver disease（MASLD）の診断と予後に関する観察研究
• 日本人脂肪肝患者の飲酒量が健康に与える影響：多施設共同コホート研究 (Look Up to the Sky High, LUSH Study)
• 便秘患者の臨床データと腸内環境の関連性を調査する前向きサンプリング、多施設共同研究
• 非アルコール性脂肪性肝疾患（nonalcoholic fatty liver disease）における心疾患スクリーニングにおけるMRIの有用性を検証する前向き多施設共同研究
• NASH-Scopeの性能を検討する試験
• 肝線維化診断に関して、ELFスコアおよびコラーゲンネオエピトープと各種血液肝線維化マーカー、超音波エラストグラフィ、MRエラストグラフィとの比較検討
• 非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD)患者の肝臓シグナルプロファイリングと血液マーカー探索
• Global Longitudinal Assessment of Nonalcoholic Fatty Liver Disease(NAFLD)using Magnetic Resonance Elastography GOLD-MINE study.磁気共鳴エンストグラフィを用いた非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD)のグローバル縦断研究
• 非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)におけるcytokeratin-18flagment（CK18f）のバイオマーカーとしての有用性の検討
• リピドグライコームによるNAFLD（非アルコール性脂肪性肝疾患）先制医療の開発
• 日本におけるNAFLDに関して、超音波エラストグラフィ（フィブロスキャン）とFib4 indexを用いた、有病率と線維化ステージ分布に関する多施設共同前向き観察研究
• 2型糖尿病合併非アルコール性脂肪性肝疾患患者の病態に対する新型コロナウイルス（COVID-19）による生活習慣の変化の影響についての検討
• 肝生検を施行された脂肪肝患者の肝線維化評価におけるELFスコアの有効性に関する多施設共同研究
• NAFLD疾患における肝細胞癌発癌予測における血中AIMの有用性の評価：単施設後ろ向き観察研究
• 肝胆膵疾患を対象としたヒト iPS細胞を用いた病態解明に関する研究
• アルコール性肝障害/依存症を有する患者に対するナルメフェンの飲酒量低減治療後の肝機能の推移
• 病理学的に診断された非アルコール性脂肪性肝疾患を背景とした肝細胞癌治療効果に関する検討
• RFA（radiofrequency ablation）実施予定肝細胞癌に対するLenvatinib投与後併用療法とRFA単独療法の無作為比較試験：多施設共同前向き研究
• Acute-on-chronic liver failure（ACLF）の患者の残余検体の二次利用
• Prognostication of nonalcoholic fatty liver disease and chronic hepatitis B with controlled attenuation parameter and liver stiffness measurement by Fibroscan – A prospective cohort study.　フィブロスキャン（FibroScan）によるCAPおよび肝弾性度測定を通じた非アルコール性脂肪性肝疾患およびB型慢性肝炎の予後予測 – 前向きコホート研究.
• NAFLDの肝細胞癌における腫瘍マーカーおよび血清マーカーの有用性：多施設共同症例対象研究および前向きコホート研究
• 多施設臨床研究
  「肝臓の脂肪量の超音波による正確な測定法の確立の検討」　ATI(Attenuation Imaging)を用いた肝脂肪化の診断
  -MRIを用いたPDFF(proton density fat fraction)、肝組織、CAP(controlled attenuation parameter)との比較-“
• 慢性肝疾患に対する超音波エラストグラフィFibroScan®のnew computation method SmartExamによる肝脂肪化・線維化の診断能の検討
• 経頚静脈的肝生検の有効性、安全性を検討する観察研究
• 腹腔－静脈シャントの有効性、安全性を検討する観察研究
• Collection of Blood and Liver Biopsy Samples for Liver Fibrosis Study
• Evaluation of locally developed machine learning algorithm in assessing liver steatosis and liver fibrosis in Singapore
• 肝細胞癌の診断と予後に関する観察研究